Øyen Sant'Antioco er med sine 109 kvadratkilometer Italia 4. største øy - etter Sicilia, Sardinia og Elba. I dag finnes det 2 byer på øyen, Sant' Antioco og Calasetta. De første innbyggerne kom hit allerede for 5.000 år siden (i historiebøkene kjent som kulturen "San Michele di Ozierei"). De første urkulturene levde stort sett av fiske og jordbruk og det er funnet spor etter både bosetninger og deres spesielle graver, kalt Domus de Janas. De nuragiske folkeslagene har også satt sine spor og restene etter nuragiske bosetninger står fortsatt ved Su Niu de Su Crobo. Byen Sant' Antioco ble grunnlagt av fønikerne i ca. 800 f.kr. De kalte først byen Solki. Dagens navn kommer fra St. Antiochus. Han var en forkynner som led martyrdøden i år 125 e.kr. I år 600 f.kr. ble det gradvis en en kartansk by som igjen senere ble overtatt av Punere. I år 2 f.kr. overtok Romerne. Byen tok parti i borgerkrigen mellom Julius Cæcar og hans rival Gnaeus Pompeius Magnus - noe byen ble sterkt staffet for etter krigens slutt. I den romerske perioden var byen kalt Plumbaria. Etter Romerrikets fall var det Bysanterne som overtok. Gjennom hele middelalderen ble byen til stadighet angrepet av de arabiske Sarasenerne. Dette gjorde at byen ble avfolket og at innbyggerne flyktet lenger inn på øyen. Det ble gjort forsøk på å etablere helt nye byer, men dette varte bare noen få år. Sant'Antioco har også var underlagt Kongen av Sardinia (1354), erkebiskopen av Cagliari (1503), den religiøse ordenen SS Mauritzu (1752), den franske hæren (1793) og afrikanske pirater (1815). I dag er det derimot ganske fredelig her...
