Kirkens makt ble derimot etter hvert så stor at det i middelalderen ble en heftig maktkamp mellom innbyggerne og biskopene. For å løse dette ble det til slutt bestemt at Strasbourg skulle bli et nytt fristed innenfor det hellige tysk-romerske rike.
I Karl den stores regjeringstid var det frankiske riket på sitt største. Den gangen strakte det seg helt fra Barcelona og Roma i sør til grensen nord for det Germanske riket. Dette store europeiske landet ble på nytt (i år 843) delt opp i de 3 statene Vestfranken, Østfranken og Lothringen. De 2 store statene delte etter hvert Lothringen mellom seg og det gamle navnet ble først endret til Lorraine og deretter (i 2016) til Grand Est - navnet på den franske regionen der Strasbourg ligger.
Det var egentlig Ludvig XIV som ga byen selvstendighet i 1681. Han bestemte og at det skulle opprettes en egen hæravdeling for å beskytte det franske riket. Denne hæren fikk navnet «Armée du Rhin». Komponisten Claudia-Joseph Rouget de Lisle fra Strasbourg hadde en glimrende ide og i 1792 skrev han i musikkstykket «La Marseillaise» til ære for «Armée du Rhin». Dette ble senere til Frankrikes nasjonalsang.
Byen ligger ved Rhinen, men den delen av Rhinen som renner gjennom byens sentrum heter Ill. Den historiske gamlebyen ligger på øyen Grand Ile midt i elven Ill og den står på UNESCO verdensarvliste.
Strasbourg ble okkupert av Tyskland under både 1. og 2. verdenskrig. I alt har byen skiftet nasjonalitet mellom Frankrike og Tyskland hele 4 ganger. Notre-Dame katedralen i Strasbourg er en av Frankrikes mest besøkte kirker. Den ble delvis ødelagt under 1. verdenskrig. Etter krigen ble den restaurert og det holdt helt til utbruddet av 2. verdenskrig. Kirken ble da igjen ødelagt, og på nytt restaurert etter freden i 1945. Den er bygget i rød sandstein og viser godt igjen i bybildet.
Området ved katedralen, som også kalles «La Petite», har flere godt bevarte gamle gater med trehus, samt noen pittoreske kanaler der garving, fresing, metallbearbeiding og bryggerier lenge var de største næringene. Senere har det blitt flere store fabrikker rundt byen, noe som kanskje skyldes at det er stor handel og gode muligheter for varetransport på Rhinen.
Strasbourg er nok like vel mest kjent som Europas hovedstad med sete for Europaparlamentet, Europarådet og for Den Europeiske Menneskerettighetsdomstolen….
… og ikke minst for ølmerket 1664. Bryggeriet 1664 Kronenbourg var det største bryggerietselskapet i Frankrike. Produksjonen ble startet av bryggerimester Geronimus Hatt i 1664 - derav navnet. I dag produseres det ikke lenger i Strasbourg, men bryggeriets hovedkontor ligger fortsatt her. I 2000 ble 1664 - Kronenbourg solgt til Scottish & Newcastle og i 2008 overtok Carlsberg og Heineken hele det engelske bryggeriet. Året etter ble navnet på konsernet endret til Heineken UK. I dag produseres varemerket 1664 av bryggeriene i Carlsberg gruppen.
